Induktion und/oder Demaskierung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen unter Secukinumab („Aus der UAW-Datenbank“)

Secukinumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der selektiv an das proinflammatorisch wirkende Interleukin-

17A (IL-17A) bindet und es neutralisiert. Dadurch werden weniger Zytokine, Chemokine und Mediatoren der Gewebsschädigung

ausgeschüttet und so der Beitrag von IL-17A zur Entstehung von Autoimmunkrankheiten und entzündlichen Erkrankungen

reduziert (1). Neben Secukinumab sind in Deutschland derzeit zwei weitere Antikörper auf dem Markt, die über IL-17A wirken: Ixekizumab (Taltz®) und Brodalumab (Kyntheum®), wobei letzteres den Interleukin-17A-Rezeptor blockiert (2;3).

Secukinumab ist zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis

und kann darüber hinaus bei aktiver Psoriasis-Arthritis allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) eingesetzt werden, wenn krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) versagen. Es ist außerdem zugelassen bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Je nach Indikation erhalten die Patienten als Startdosis über fünf Wochen einmal wöchentlich subkutan 300 mg (Psoriasis,

Psoriasis-Arthritis) oder 150 mg (ankylosierende Spondylitis) gefolgt von der gleichen Menge als monatliche Erhaltungsdosis.

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis,

Rhinitis) (1). Darüber hinaus wurde eine Zunahme von mukosalen oder kutanen Candidosen verzeichnet. Die Fachinformation

weist außerdem auf Neutropenien unterschiedlicher Schweregrade und seltene Fälle von anaphylaktischen Reaktionen hin.

Anti-IL-17A-Antikörper und chronisch entzündliche Darmerkrankungen

In der Fachinformation wird darauf hingewiesen, dass in klinischen Studien unter Secukinumab (seltener unter Placebo) Exazerbationen eines Morbus Crohn beobachtet wurden (1). Die Verschreibung bei Patienten mit vorbekanntem M. Crohn soll daher

engmaschig überwacht werden. Dieses Risiko ist aufgrund des gemeinsamen Wirkmechanismus als Gruppeneffekt anzusehen,

der auch für Ixekizumab und Brodalumab zutrifft (2;3).

Der oben beschriebene Fall sowie weitere Spontanmeldungen deuten aber darauf hin, dass es unter Secukinumab neben der

Verschlechterung eines vorbestehenden M. Crohn auch zur „Demaskierung“ einer bislang klinisch inapparent verlaufenden CED

kommen kann. Die „Maskierung“ einer CED kann beispielsweise bedingt sein durch die Vorbehandlung mit einem anderen Immunsuppressivum vor der Behandlung mit Secukinumab. In einer anderen Fallmeldung an die AkdÄ wird die Erstmanifestation

eines M. Crohn unter Secukinumab bei einer Patientin mit Morbus Bechterew beschrieben. Möglicherweise hat in diesem Fall die Vorbehandlung des M. Bechterew mit dem TNF-Blocker Golimumab (Simponi®) einen bereits bestehenden M. Crohn mitbehandelt

und so „maskiert“. Ob die Neutralisierung von IL-17A mittels Secukinumab eine CED bei einem diesbezüglich zuvor gesunden Patienten auch induzieren kann, ist derzeit unklar. In der Fachinformation von Ixekizumab wird darauf hingewiesen, dass auch Neuerkrankungen von M. Crohn beobachtet wurden (3).

IL-17 wird u. a. von einem speziellen Typ der T-Helferzellen (Th17-Zellen) gebildet, einer Untergruppe der CD4-Lymphozyten.

Es spielt eine wichtige Rolle bei Immunreaktionen gegen Bakterien und Pilze an Körpergrenzflächen und steht in Zusammenhang

mit der Entstehung verschiedener Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis, der ankylosierenden

Spondylitis (M. Bechterew) und der CED. Die derzeit verfügbaren Antikörper gegen IL-17 (Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab) zeigen eine gute Wirksamkeit gegen Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (4–6). Demgegenüber konnte in klinischen Studien jedoch keine Wirksamkeit von Secukinumab und Brodalumab bei M. Crohn festgestellt werden, vielmehr kam es teilweise zu gravierenden Krankheitsverschlechterungen (7;8). Passend dazu sind Tierstudien, in denen sich im Mausmodell durch Blockade von IL-17 eine Kolitis verschlimmerte (9). Dies ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass ohne IL-17 die Barrierefunktion der Schleimhaut im Darm geschwächt wird und es zu einer verstärkten Entzündungsreaktion kommt (10).

Die Bewertung eines kausalen Zusammenhangs zwischen Anti-IL-17A-Antikörpern und einer Verschlechterung oder fraglichen

Erstmanifestation einer CED wird dadurch erschwert, dass Patienten mit einer Psoriasis per se ein höheres Risiko sowohl für M. Crohn als auch für Colitis ulcerosa als die Normalbevölkerung aufweisen (11;12). Das Risiko für eine CED korreliert dabei mit dem Schweregrad der Psoriasis – und Anti-IL-17A-Antikörper werden aufgrund ihrer Zulassung vor allem bei schweren Verlaufsformen eingesetzt.

Die bislang vorliegenden Daten zu Anti-IL-17A-Antikörpern und der Verschlechterung bzw. dem erstmaligen Auftreten einer CED sind begrenzt und erlauben noch keine abschließende Beurteilung. Dennoch sind die biologische Plausibilität, Ergebnisse aus Tierversuchen sowie die Fallberichte aus klinischen Studien und dem Spontanmeldesystem ein klares Signal für einen möglichen

Kausalzusammenhang. Ärzte können zum Erkenntnisgewinn beitragen, indem sie entsprechende Verdachtsfälle an die AkdÄ melden.

Zusammenfassung und Empfehlung der AkdÄ

Daten aus vorklinischen und klinischen Studien sowie Einzelfälle, die der AkdÄ berichtet wurden, sprechen für einen Zusammenhang zwischen der Gabe des Anti-IL-17A-Antikörpers Secukinumab (Cosentyx®) und der Verschlechterung einer bereits

vorbestehenden oder möglicherweise auch der Erstmanifestation einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED). Aufgrund

des ähnlichen Wirkmechanismus handelt es sich wahrscheinlich um einen Gruppeneffekt, der auch für Ixekizumab (Taltz®) und Brodalumab (Kyntheum®) zutrifft. Das Risiko liegt dabei nach Auswertung von Daten zu Ixekizumab vermutlich bei unter 1 % (13). Im Vergleich zur Normalbevölkerung haben Patienten mit einer Psoriasis per se ein höheres Risiko sowohl für M. Crohn als auch für Colitis ulcerosa. Bei einer bekannten, vorbestehenden CED sollte eine Behandlung mit einem Anti-IL-17A-Antikörper nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung im Einzelfall erfolgen und dann engmaschig überwacht werden. Laut Fachinformation ist Brodalumab bei aktivem M. Crohn explizit kontraindiziert (2).

Patienten sollten vor Behandlung mit einem Anti-IL-17A-Antikörper über das Risiko aufgeklärt und gezielt nach Symptomen

einer CED befragt werden (chronisch-rezidivierende Bauchschmerzen und Durchfälle). Wenn der Verdacht auf eine bislang

nicht diagnostizierte CED besteht, empfiehlt sich eine entsprechende Diagnostik vor der Gabe eines Anti-IL-17A-Antikörpers.

Kommt es unter Behandlung zu verdächtigen Symptomen, sollte rasch eine Diagnostik eingeleitet werden. Um weitere Informationen zu diesen Nebenwirkungen zu erhalten, sollten Verdachtsfälle an die AkdÄ gemeldet werden.

Bitte teilen Sie der AkdÄ alle beobachteten Nebenwirkungen (auch Verdachtsfälle) mit. Sie können dafür den in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf der vorletzten Umschlagseite abgedruckten Berichtsbogen verwenden oder diesen

unter der AkdÄ-Internetpräsenz abrufen.

1. Novartis Pharma GmbH: Fachinformation „Cosentyx® 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen“. Stand: Juni 2017.
2. LEO Pharma A/S: Fachinformation „Kyntheum®“. Stand: Juli 2017.
3. Lilly Deutschland GmbH: Fachinformation „Taltz®“. Stand: Oktober 2016.
4. Lebwohl M, Strober B, Menter A et al.: Phase 3 studies comparing brodalumab with ustekinumab in psoriasis. N Engl J Med 2015; 373: 1318–1328.
5. Gordon KB, Blauvelt A, Papp KA et al.: Phase 3 Trials of Ixekizumab in Moderateto-Severe Plaque Psoriasis. N Engl J Med 2016; 375: 345–356.
6. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M et al.: Secukinumab in plaque psoriasis – results of two phase 3 trials. N Engl J Med 2014; 371: 326–338.
7. Targan SR, Feagan B, Vermeire S et al.: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Study of Brodalumab in Patients With Moderate-to-Severe Crohn‘s Disease. Am J Gastroenterol 2016; 111: 1599–1607.
8. Hueber W, Sands BE, Lewitzky S et al.: Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn‘s disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Gut 2012; 61: 1693–1700.
9. Hohenberger M, Cardwell LA, Oussedik E, Feldman SR: Interleukin-17 inhibition: role in psoriasis and inflammatory bowel disease. J Dermatolog Treat 2017: 1–6.
10. Maxwell JR, Zhang Y, Brown WA et al.: Differential Roles for Interleukin-23 and Interleukin-17 in Intestinal Immunoregulation. Immunity 2015; 43: 739–750.
11. Egeberg A, Mallbris L, Warren RB et al.: Association between psoriasis and inflammatory bowel disease: a Danish nationwide cohort study. Br J Dermatol 2016; 175: 487–492.
12. Cohen AD, Dreiher J, Birkenfeld S: Psoriasis associated with ulcerative colitis and Crohn‘s disease. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 561–565.
13. Reich K, Leonardi C, Langley RG et al.: Inflammatory bowel disease among patients with psoriasis treated with ixekizumab: A presentation of adjudicated data from an integrated database of 7 randomized controlled and uncontrolled trials. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 441–448.