Bekanntgaben Archiv

Metamizol ist mit fast 23 Mio. Verordnungen im Jahr 2016 eines der am häufigsten verordneten Arzneimittel in Deutschland – mit weiter steigender Tendenz (1). Es ist indiziert bei akuten starken Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen sowie bei Koliken und Tumorschmerzen. Für andere starke Schmerzen (akut oder chronisch) oder bei hohem Fieber sollte Metamizol nur eingesetzt werden, wenn andere therapeutische Maßnahmen entweder nicht indiziert sind oder nicht wirksam waren (2). Auch die Anwendung bei leichten oder mittelstarken Schmerzen entspricht nicht den zugelassenen Indikationen (3).

Secukinumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der selektiv an das proinflammatorisch wirkende Interleukin-17A (IL-17A) bindet und es neutralisiert. Dadurch werden weniger Zytokine, Chemokine und Mediatoren der Gewebsschädigung ausgeschüttet und so der Beitrag von IL-17A zur Entstehung von Autoimmunkrankheiten und entzündlichen Erkrankungen reduziert. Neben Secukinumab sind in Deutschland derzeit zwei weitere Antikörper auf dem Markt, die über IL-17A wirken: Ixekizumab (Taltz®) und Brodalumab (Kyntheum®), wobei letzteres den Interleukin-17A-Rezeptor blockiert. Secukinumab ist zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis und kann darüber hinaus bei aktiver Psoriasis-Arthritis allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) eingesetzt werden, wenn krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) versagen. Es ist außerdem zugelassen bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Fingolimod ist zugelassen zur krankheitsmodifizierenden Monotherapie der hochaktiven schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose. Der AkdÄ wurde der Fall eines 37-jährigen Patienten gemeldet, der nach fünfjähriger Behandlung mit Fingolimod ein peniles Plattenepithelkarzinom entwickelt hat. Aufgrund einer Psoriasis bestanden seit längerem Hautveränderungen am Penis, sodass der Patient sich erst 18 Monate nach (neuerlicher) Veränderung des Hautbilds ärztlich vorstellte und die Diagnose daher nur verzögert gestellt werden konnte. Plattenepithelkarzinome der Haut sind keine bekannte Nebenwirkung von Fingolimod. Da der Patient ungewöhnlich jung für ein Plattenepithelkarzinom und die Lokalisation des Karzinoms an einer selten lichtexponierten Stelle untypisch sind, scheint eine (Mit-)Verursachung durch Fingolimod zumindest denkbar. Da Basalzellkarzinome als Nebenwirkung von Fingolimod bekannt sind, soll die Haut (auch die nicht lichtexponierten Stellen) regelmäßig inspiziert und der Patient ggf. an einen Dermatologen überwiesen werden. Patienten sollten über das Risiko von Hautveränderungen informiert und aufgefordert werden, alle verdächtigen Hautläsionen ohne Zeitverzug ihren behandelnden Ärzten zu berichten.

Denosumab ist in einer niedrigeren Dosierung (Prolia®) zugelassen zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko sowie zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko. In einer höheren Dosierung (Xgeva®) ist es indiziert zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (wie zum Beispiel pathologischen Frakturen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren. Nach Absetzen von Denosumab zur Behandlung einer Osteoporose kann es zu einem Knochendichteverlust kommen, der in einigen Fällen mit Frakturen einhergeht. Derzeit ist unklar, ob die Knochendichte lediglich auf die Ausgangssituation vor Behandlungsbeginn zurückfällt oder es sogar zu einer überschießenden Gegenreaktion mit vermehrtem Knochenabbau kommt. Wird Denosumab abgesetzt, sollte die Knochendichte im Verlauf überprüft und eine Behandlung mit Bisphosphonaten in Betracht gezogen werden. Zur antiresorptiven Therapie bei Osteoporose sind orale Bisphosphonate (z. B. Alendronsäure) Mittel der Wahl. Bei der Entscheidung für eine Behandlung mit Denosumab sollte die derzeit unklare Situation hinsichtlich des Vorgehens bei Absetzen berücksichtigt und die Patienten entsprechend aufgeklärt werden. Weitere Untersuchungen zur Ursache dieses Knochendichteverlusts und zu effektiven Gegenmaßnahmen sind erforderlich.

Der monoklonale Anti-CD-52-Antikörper Alemtuzumab ist zugelassen zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose bei Erwachsenen mit aktiver Erkrankung. Es wirkt nach Bindung an T- und B-Lymphozyten über eine antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität und/oder komplementvermittelte Zytolyse. Unter einer Behandlung mit Alemtuzumab kann es zu Immunthrombozytopenien (ITP) kommen, die sich meist mit einer Latenz von 14 bis 36 Monaten nach der ersten Infusion manifestieren. Eine aktuelle Meldung an die AkdÄ zeigt, dass Alemtuzumab-induzierte ITP therapierefraktär sein und dann auch tödlich verlaufen können. Diese schwere Nebenwirkung sollte gegenüber dem möglichen Nutzen für den einzelnen Patienten abgewogen werden. Der Patient sollte entsprechend aufgeklärt und bei der Entscheidung für eine Behandlung mit Alemtuzumab beteiligt werden. Monatliche Blutbildkontrollen sollen gemäß Fachinformation bis zu 48 Monate nach Beginn der Behandlung mit Alemtuzumab durchgeführt werden.

Bei der Verabreichung von Arzneimitteln als Kurzinfusion (50–200 ml) verbleibt je nach verwendetem Infusionssystem ein unterschiedlich hohes Restvolumen im System, das nicht für die Behandlung des Patienten zur Verfügung steht. Um eine Unterdosierung zu vermeiden, sollten Patienten ohne Flüssigkeitsrestriktion Infusionen mit größerem Volumen (mindestens 250 ml) erhalten, da so das Restvolumen relativ sinkt. Bei Patienten mit Flüssigkeitsrestriktion sind Pumpensysteme mit minimalem Restvolumen zu empfehlen. Bei kleinen Infusionsvolumina und Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite sollte mit einer geeigneten Flüssigkeit und gleichbleibender Flussrate nachgespült werden. Durch eine stärkere Betonung der Thematik „Restvolumen bei Kurzinfusionen“ bereits in der Ausbildung kann das Problembewusstsein von Ärzten und Pflegepersonal erhöht werden.

Die Anwendung von Erythrozytenkonzentraten ist genau geregelt, um diese so sicher wie möglich zu gestalten. Kommt es dennoch zu Fehltransfusionen, können schwerwiegende Transfusionsreaktionen resultieren. Anlässlich eines aktuellen Fallberichtes möchte die AkdÄ auf das Risiko von Fehltransfusionen und mögliche Fehlerquellen bei der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten hinweisen.

Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper und gehört zur Gruppe der sogenannten Checkpoint-Inhibitoren. Er ist derzeit zugelassen zur Behandlung von Patienten in fortgeschrittenen Stadien des malignen Melanoms, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms, Nierenzellkarzinoms und des klassischen Hodgkin-Lymphoms. Ein gut dokumentierter Fall, der an die AkdÄ berichtet wurde, ein weiterer publizierter Fall sowie international erfasste Spontanmeldungen können ein erster Hinweis dafür sein, dass Nivolumab eine Agranulozytose auslösen kann.

Propofol ist ein Narkotikum, dessen wichtigste Eigenschaft die gute Steuerbarkeit mit schnellem Wirkungseintritt und kurzer Wirkdauer ist. Es gehört zu den am häufigsten eingesetzten Substanzen in der Anästhesie; außerdem wird es regelhaft bei Sedierungen für diagnostische Maßnahmen und auch zur Sedierung im intensivmedizinischen Bereich angewandt. Die AkdÄ empfiehlt bei der Anwendung von Propofol Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um das Risiko eines Propofolinfusionssyndroms zu senken.

Octenisept® ist ein wässriges Wund- und Schleimhautantiseptikum. Es ist zugelassen zur antiseptischen Behandlung von Schleimhaut und angrenzender Haut vor diagnostischen und operativen Maßnahmen im Ano-Genitalbereich und in der Mundhöhle sowie zur zeitlich begrenzten unterstützenden Therapie von Interdigitalmykosen und für adjuvante antiseptische Wundbehandlungen. Octenisept® ist nur zur oberflächlichen Anwendung bestimmt und soll mittels Tupfer oder Aufsprühen aufgetragen werden. Es darf nicht z. B. mittels Spritze in die Tiefe des Gewebes eingebracht werden. Die Spülung tiefer Wunden mit Octenisept® ist mit dem Risiko schwerer toxischer Gewebeschäden verbunden, vor allem wenn das Antiseptikum mittels Spritze in tiefes Gewebe eingebracht wird. In einigen Fällen haben solche Spülungen vor allem bei Kindern zu bleibenden Schäden und Funktionseinschränkungen geführt. Bei der Behandlung akuter tiefer, insbesondere verschmutzter Wunden ist ein chirurgisches Débridement indiziert. Eine zusätzliche Reinigung durch Spülungen ist nach fachgerechtem Débridement nicht erforderlich und sollte bei Kontamination nur unter Verwendung von NaCl 0,9 % oder Polyhexanid-haltigen Lösungen erfolgen. In einigen Fällen ist eine prophylaktische Antibiotikatherapie indiziert, z. B. bei Verdacht auf eine nekrotisierende Fasziitis oder bei erhöhter Infektionsgefahr wegen starker Verschmutzung, bei Crushverletzungen oder Abwehrminderung des betroffenen Patienten.

Ein aktuell gemeldeter Fall, weitere Berichte aus der Literatur und Informationen der Giftinformationszentralen zeigen, dass trotz bestehender Warnhinweise in den Fach- und Gebrauchsinformationen weiterhin akzidentelle Überdosierungen von Colchicin mit schwerwiegenden Folgen vorkommen. Um dieses Risiko zu vermindern, scheint neben der Aufklärung der Patienten eine Begrenzung der Abgabemenge (Packungsgröße nur zur Behandlung eines akuten Gichtanfalls ausreichend) sinnvoll. Bestehende Kontraindikationen (z. B. eingeschränkte Nierenfunktion, Lebererkrankungen) und mögliche Wechselwirkungen (insbesondere mit Inhibitoren von P-Glycoprotein oder CYP3A4) sollten bei der Verordnung beachtet werden. Keinesfalls sollten die zugelassenen Maximaldosierungen überschritten werden. Falls Sie eine akzidentelle Überdosierung und andere unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Colchicin beobachtet haben, bittet die AkdÄ dies zu melden, um so mögliche weitere Risikofaktoren identifizieren zu können.

Medikationsfehler können zum Auftreten von Nebenwirkungen beitragen. Um Ursachen und Risikofaktoren für Medikationsfehler besser zu erkennen, führt die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) derzeit ein Projekt zur Erfassung und Bewertung von Medikationsfehlern durch, das vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG) gefördert wird. Durch die Analyse von Medikationsfehlern soll die Patientensicherheit verbessert werden. Ärzte werden gebeten, das Projekt durch Fallberichte zu Medikationsfehlern zu unterstützen. In der vorliegenden Bekanntgabe der AkdÄ wird anhand von Fallbeispielen erläutert, welche Medikationsfehler berichtet werden sollten. Für Fallmeldungen steht ein spezifischer Berichtsbogen auf der Homepage der AkdÄ zur Verfügung.

Ein gut dokumentierter Einzelfall, der an die AkdÄ berichtet wurde, sowie einzelne publizierte Fallberichte können ein Hinweis dafür sein, dass im Zusammenhang mit Quetiapin eine dilatative Kardiomyopathie mit eingeschränkter systolischer linksventrikulärer Funktion und den Zeichen einer schweren Herzinsuffizienz auftreten kann. Zieht man die relativ breite Anwendung in Betracht, kann man davon ausgehen, dass es sich um eine nur sehr selten auftretende Nebenwirkung handelt. Da eine Kardiomyopathie aber schwerwiegend und auch tödlich verlaufen kann, sollte man bei Symptomen einer Herzinsuffizienz unter Behandlung mit Quetiapin, wie z. B. Luftnot, eingeschränkte Belastbarkeit oder periphere Ödeme, auch diese Differenzialdiagnose frühzeitig in Betracht ziehen. Entsprechende Verdachtsfälle sollten der AkdÄ mitgeteilt werden. Sie können online über unsere Website www.akdae.de melden oder unseren Berichtsbogen verwenden, der regelmäßig im Deutschen Ärzteblatt abgedruckt wird.

Bisphosphonate werden zur Behandlung der Osteoporose sowie bei skelettbezogenen Tumorerkrankungen und tumorinduzierter Hyperkalzämie eingesetzt. Für die beiden erstgenannten Indikationsbereiche ist seit einigen Jahren auch der monoklonale Antikörper Denosumab zugelassen. Je nach Indikation unterscheiden sich bei den Bisphosphonaten die eingesetzten Wirkstoffe und Dosierungen. Auch Denosumab wird je nach Indikation unterschiedlich dosiert. Im Zusammenhang mit einer Bisphosphonatbehandlung können neben den bekannten Osteonekrosen des Kiefers (osteonecrosis of the jaw, ONJ) auch Osteonekrosen des äußeren Gehörgangs (osteonecrosis of the external auditory canal, ONEAC) auftreten. Bei Symptomen wie Ohrenschmerzen, Ausfluss aus den Ohren oder Zeichen chronischer Ohrentzündungen unter laufender oder stattgehabter Behandlung mit Bisphoponaten oder Denosumab sollte eine ONEAC differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Der Verdacht erhärtet sich, wenn freiliegender Knochen im äußeren Gehörgang festgestellt wird, ohne dass sich bioptisch ein maligner Prozess nachweisen lässt. Entsprechende Verdachtsfälle sollten der AkdÄ mitgeteilt werden. Sie können online über unsere Website www.akdae.de melden oder unseren Berichtsbogen verwenden, der regelmäßig im Deutschen Ärzteblatt abgedruckt wird.

Adalimumab ist zugelassen für die Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen. Hierzu zählen die rheumatoide Arthritis (RA), die juvenile idiopathische Arthritis, die ankylosierende Spondylarthritis (SPA), die Psoriasis (PS) und chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Der AkdÄ wurde der Fall eines 22 Jahre alten Patienten mit akutem Schub einer Colitis ulcerosa berichtet, der eine Woche nach Erstgabe von 160 mg Adalimumab eine fulminante lymphozytäre Myokarditis mit biventrikulärer kardialer Dekompensation entwickelt hat. Ein Fall mit auffällig ähnlicher Konstellation ist vor einigen Jahren publiziert worden. In der Fachinformation von Adalimumab wird „dekompensierte Herzinsuffizienz“ als gelegentlich auftretende Nebenwirkung aufgeführt. Untersuchungen zum Auftreten einer Herzinsuffizienz unter TNF-alpha-Inhibitoren zeigen jedoch keinen eindeutigen Zusammenhang. Der aktuell gemeldete und der publizierte Fall werfen die Frage auf, ob die bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen empfohlene hohe Initialdosis von Adalimumab mit einem erhöhten Risiko für kardiale Nebenwirkungen bei vorher Herzgesunden einhergeht. Fälle von akuter Herzinsuffizienz unter Behandlung mit TNF-alpha-Inhibitoren sollten der AkdÄ gemeldet werden, vor allem, wenn sie bei zuvor herzgesunden Patienten auftreten.

Zahlreiche Medikamente werden mit dem Auslösen einer Alveolitis und nachfolgender interstitieller Lungenerkrankung (engl. drug-induced interstitial lung disease, DILD) in Zusammenhang gebracht. Eine DILD sollte in Betracht gezogen werden, wenn Husten, Fieber, Dyspnoe und Hypoxämie in Verbindung mit dem Befund einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Bildgebung auftreten, ohne dass es Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz oder eine ursächliche Infektions- oder Tumorerkrankung gibt. Therapeutisch empfiehlt sich vor allem das Absetzen des als ursächlich angesehenen Arzneimittels sowie in einigen Fällen die Gabe von Glukokortikosteroiden.

Der AkdÄ wurde kürzlich der Fall eines sechs Wochen alten Jungen berichtet, der nach einer unzureichenden Vitamin-K-Prophylaxe ein schwere Hirnblutung erlitten hat. Um Neugeborene möglichst sicher vor Vitamin-K-Mangelblutungen zu schützen, sollte die Prophylaxe nach Aufklärung der Eltern entsprechend den derzeit gültigen Empfehlungen der Ernährungskommission der Deutschen Gesellschaft für Kinder und Jugendmedizin durchgeführt werden. Alternative Schemata bieten nicht in allen Fällen einen ausreichenden Schutz und gehen aufgrund der notwendigen täglichen Gabe von Vitamin K mit einem erhöhten Risiko für Unterdosierungen einher, wenn z. B. die Verabreichung nicht zuverlässig erfolgt.

Fallberichte weisen darauf hin, dass im Zusammenhang mit der Behandlung mit Etanercept in seltenen Fällen verschiedene Formen von Reaktionen des zentralen Nervensystems (ZNS) mit zumeist reversibler Schädigung der weißen Substanz auftreten können.

Fallberichte deuten darauf hin, dass das Antiarrhythmikum Dronedaron in seltenen Fällen zu einer Polyneuropathie führen kann.

Der dargestellte Fall sowie weitere Spontanmeldungen und Fallberichte in der Literatur weisen auf ein Risiko von QT-Verlängerung im Zusammenhang mit dem Antidementivum Galantamin hin.

Methylphenidat ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung der Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) bei Kindern ab einem Alter von sechs Jahren indiziert, wenn sich andere Maßnahmen als therapeutisch unzureichend erwiesen haben. Die Behandlung muss dabei unter Aufsicht eines Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern durchgeführt werden. Eine therapeutische Gesamtstrategie sollte sowohl psychologische, pädagogische, soziale als auch pharmakotherapeutische Maßnahmen beinhalten. Bei Patienten unter Methylphenidat-Therapie können sehr selten medikamenteninduzierte Leberschädigungen auftreten, die im Einzelfall bis zum akuten Leberversagen führen können. Aus diesem Grund sollten behandelnde Ärzte auf Anzeichen von Hepatotoxizität achten und eine medikamentöse Genese differenzialdiagnostisch berücksichtigen, wenn unter laufender Therapie ein Leberschaden auftritt. Auch sollten Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen regelmäßig klinisch und durch Bestimmung der Leberwerte überwacht werden. Nicht nur wegen des Risikos von Nebenwirkungen an der Leber sollte Methylphenidat ausschließlich gemäß den Voraussetzungen in der Fachinformation verordnet werden. Die Kontraindikationen müssen dabei streng eingehalten und Überdosierungen vermieden werden. Verdachtsfälle von hepatischen Ereignissen und anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Methylphenidat sollten der AkdÄ mitgeteilt werden, z. B. über das elektronische Meldeformular auf der Homepage.

Amygdalin kommt in den Kernen von z. B. Pfirsichen oder Aprikosen vor. Es wird trotz fehlender Wirksamkeitsbelege zur alternativmedizinischen Behandlung von Krebserkrankungen beworben. Aus Amygdalin kann toxisches Cyanid (Blausäure) freigesetzt werden. Die Toxizität ist vor allem bei oraler Einnahme erhöht. Der AkdÄ wurde der Fall eines an einem anaplastischen Ependymom erkrankten Kindes gemeldet, das nach oraler Behandlung mit Amygdalin eine Cyanid-Intoxikation erlitten hat. Amygdalin wird von Behörden und wissenschaftlichen Einrichtungen als unwirksam und toxisch bzw. bedenklich eingeschätzt. Die AkdÄ rät daher von der Anwendung von Amygdalin-haltigen Fertigarzneimitteln und anderen Amygdalin-haltigen Produkten ab.

Biologische Arzneimittel enthalten Wirkstoffe, die mit Hilfe lebender Zellen oder Organismen hergestellt werden. Die Wirkstoffmoleküle sind größer und komplexer als die nicht biologischer Arzneimittel. Die Komplexität und Herstellungsweise kann bei biologischen Arzneimitteln zu einer Variabilität in Molekülen desselben Wirkstoffs führen. Dies gilt sowohl für unterschiedliche Arzneimittelchargen eines Herstellers als auch für biosimilare Arzneimittel verschiedener Hersteller. Aufgrund dieser Besonderheiten ist es bei Meldungen von Nebenwirkungen biologischer Arzneimittel erforderlich, dass neben der Wirkstoffbezeichnung (International Nonproprietary Name, INN) auch die Handelsbezeichnung und - wenn möglich - die Chargennummer angegeben werden. Nur so ist im Rahmen der Pharmakovigilanz eine gezielte Nachverfolgung von Meldungen zu Nebenwirkungen möglich.

Phosphathaltige Klistiere (z. B. Klistier®, Klysma®) sind Medizinprodukte und können angewendet werden zur raschen Darmentleerung, z. B. zur Vorbereitung von Patienten vor verschiedenen Untersuchungen, vor Operationen sowie bei Obstipation. Der AkdÄ wurden zwei Fälle von schwerer Hyperphosphatämie im Zusammenhang mit der Applikation phosphathaltiger Klistiere bei Säuglingen gemeldet. Die aktuellen Meldungen bestätigen das Risiko schwerer Hyperphosphatämien nach Anwendung von phosphathaltigen Klistieren bei kleinen Kindern. Wie in den Gebrauchsinformationen aufgeführt, dürfen phosphathaltige Klistiere daher bei Säuglingen und Kleinkindern (unter sechs Jahren) nicht angewendet werden. Wenn solche Präparate z. B. bei anatomischen Veränderungen länger im Darm verbleiben, kann eine vermehrte Resorption von Natrium und Phosphat mit potenziell lebensbedrohlichen Konsequenzen resultieren. Die berichteten Fälle weisen darauf hin, dass trotz der Anwendungsbeschränkungen phosphathaltige Klistiere bei kleinen Kindern eingesetzt werden - vermutlich aus Unkenntnis der Risiken. Für Säuglinge und Kleinkinder zugelassene Alternativen sind je nach Indikation z. B. glycerolhaltige Zäpfchen oder Rektallösungen mit Natriumcitrat und Sorbitol.

Das Risiko für venöse Thromboembolien in Verbindung mit der Einnahme von kombinierten hormonalen Kontrazeptiva hängt sowohl von individuellen Risikofaktoren der Anwenderin als auch vom Gestagenanteil des jeweiligen Präparats ab. Die konsequente Berücksichtigung dieser Faktoren bei der Auswahl eines Kontrazeptivums kann zu einer relevanten Reduktion der zu erwartenden Fälle von venösen Thromboembolien in Deutschland beitragen.

Das Präparat Fumaderm® enthält Dimethylfumarat in Kombination mit drei Salzen von Ethylhydrogenfumarat und ist in Deutschland bereits seit Mitte der 1990er Jahre zugelassen zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Formen der Psoriasis vulgaris, wenn eine alleinige äußerliche Therapie nicht ausreicht. Als der eigentlich wirksame Bestandteil wird Dimethylfumarat angesehen. Seit Anfang 2014 ist Dimethylfumarat als Monopräparat unter dem Namen Tecfidera® auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose zugelassen. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Fumarsäure ergeben sich aus präklinischen Untersuchungen sowie aus spontan gemeldeten und publizierten Einzelfallberichten Hinweise auf Auslösung eines akuten Nierenversagens als mögliche Nebenwirkung. Sowohl bei der Behandlung der Psoriasis als auch der Multiplen Sklerose muss die Nierenfunktion entsprechend den Angaben aus den Fachinformationen überwacht werden.

Einige publizierte Fallberichte sowie Spontanmeldungen deuten darauf hin, dass es im Zusammenhang mit der Anwendung des Anti-Interleukin-6-Antikörpers Tocilizumab in seltenen Fällen zum erstmaligen Auftreten einer Psoriasis oder zur Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis kommen kann, jedoch ist ein kausaler Zusammenhang derzeit nicht gesichert. Ein Pathomechanismus für diese fragliche Nebenwirkung ist bislang nicht bekannt. Ob die Behandlung mit Tocilizumab bei Auftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis fortgeführt werden kann, muss jeweils im Einzelfall entschieden werden. Wenn derartige Fälle beobachtet werden, sollten sie der AkdÄ gemeldet werden, z. B. über die das elektronische Meldeformular auf der Homepage (www.akdae.de). Tocilizumab ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, wenn eine vorangegangene Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) oder Tumornekrosefaktor(TNF)-Inhibitoren nicht ausreichend wirksam war oder nicht vertragen wurde. Es soll in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden oder als Monotherapie, falls MTX wegen Unverträglichkeit oder aus anderen Gründen unangemessen ist. Zugelassen ist Tocilizumab darüber hinaus in bestimmten Situationen bei aktiver systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) und polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA).

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der die Bildung, die Funktion und das Überleben von Osteoklasten hemmt und so die Knochenresorption im kortikalen und im trabekulären Knochen vermindert. Aus Fallberichten gibt es Hinweise, dass Denosumab in seltenen Fällen zu einer Vaskulitis führen kann. Entsprechende Verdachtsfälle sollten der AkdÄ gemeldet werden. Die Behandlung mit Denosumab geht mit einem Risiko für Hypokalzämien einher, die schwerwiegend sein können. Das Risiko ist erhöht bei eingeschränkter Nierenfunktion sowie möglicherweise auch bei einer zuvor nicht erfolgten Behandlung mit einem Bisphosphonat.

Die Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien, dabei variiert das Risiko mit dem jeweiligen Gestagenanteil. Neben tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien können sehr selten auch Thrombosen von cerebralen Venen und Sinus (CVT) auftreten, vor allem wenn gleichzeitig weitere Risikofaktoren wie z. B. eine bislang nicht diagnostizierte hereditäre Thrombophilie vorliegen. Der AkdÄ wurden in den vergangenen Jahren mehrere Fälle von CVT im Zusammenhang mit der Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva berichtet. Bei Patientinnen, die ein kombiniertes orales Kontrazeptivum einnehmen und die sich mit Kopfschmerzen und neurologischen Symptomen vorstellen, sollte eine CVT in die Differenzialdiagnose einbezogen werden.

Zwei Fallserien und eine Untersuchung der FDA weisen darauf hin, dass der Angiotensinrezeptorantagonist Olmesartan eine Sprue-ähnliche Enteropathie verursachen kann, die mit chronischen, teilweise schweren Durchfällen einhergeht. Im Zusammenhang mit anderen Sartanen wurden Fälle mit ähnlicher Symptomatik nicht beschrieben. Da sich die Symptomatik erst Monate bis Jahre nach Beginn der Einnahme manifestieren kann, wird ein Zusammenhang mit Olmesartan vermutlich meist nicht in Erwägung gezogen. Bei Patienten, die unter einer länger bestehenden Behandlung mit Olmesartan Diarrhöen mit oder ohne Übelkeit, Erbrechen und Gewichtsverlust entwickeln, ist als Differenzialdiagnose diese unerwünschte Arzneimittelwirkung in Betracht zu ziehen.

Die Einnahme von NSAR geht mit einem deutlichen Risiko für Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt sowie mit einem geringeren Risiko für Herzinfarkt einher.

Fumaderm® kann schwere Lymphopenien verursachen, in deren Folge sich opportunistische Infektionen entwickeln können.

Fallberichte aus dem Spontanmeldesystem und der Literatur legen nahe, dass die Behandlung mit IFN beta in sehr seltenen Fällen zur Auslösung eines Raynaud-Syndroms führen kann.

Wegen zahlreicher Vorteile wird Metformin als orales Antidiabetikum der ersten Wahl in der Behandlung des Typ-2-Diabetes empfohlen, wenn nichtmedikamentöse Maßnahmen nicht ausreichen. Entsprechend nehmen die Verordnungen von Metformin kontinuierlich zu. Dabei ist in den letzten Jahren ein besonders deutlicher Anstieg bei älteren Patienten festzustellen: So haben sich die Metforminverordnungen bei den über 80-Jährigen zwischen 2005 und 2010 mehr als verdoppelt. Gleichzeitig beobachtet die AkdÄ eine Zunahme der Spontanberichte über Laktatazidosen im Zusammenhang mit Metformin, möglicherweise als Folge der breiteren Anwendung bei älteren Patienten, bei denen häufig eine eingeschränkte Nierenfunktion besteht. Unter den Meldungen sind auch Fälle mit tödlichem Ausgang. Eine Bewertung der Fallberichte legt nahe, dass sich vor allem bei älteren Patienten diese lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung entwickeln kann, wenn sich z. B. aufgrund einer akuten Gastroenteritis die Nierenfunktion rasch verschlechtert.

Orale Retinoide werden in der Dermatologie zum Beispiel eingesetzt zur Behandlung der Psoriasis, der Ichthyosis und des Lichen ruber planus (Acitretin), beim schweren chronischen Handekzem (Alitretinoin) und bei schweren Formen der Akne (Isotretinoin). Der AkdÄ wurde der Fall eines jungen Mannes gemeldet, dessen nicht ausreichend wirksame Therapie einer Acne papulopustulosa partim conglobata auf orales Isotretinoin und topische Azelainsäure umgestellt wurde. Nach sportlicher Anstrengung kam es zu Muskelschmerzen, die nach Ausschluss einer Thrombose symptomatisch behandelt wurden. Kurz darauf musste der Mann eine körperlich anstrengende Reise vorzeitig abbrechen und wurde in schlechtem Allgemeinzustand stationär aufgenommen. Laborchemisch zeigte sich eine Rhabdomyolyse mit beginnendem Nierenversagen sowie erhöhten Transaminasen und Entzündungswerten und es bestand der Verdacht auf eine myokardiale Beteiligung. Kurz nach Beginn der Behandlung wurde der Patient reanimationspflichtig. Das EKG zeigte eine ventrikuläre Tachykardie, die in ein Kammerflimmern und anschließend in eine Asystolie überging. Die Reanimation blieb erfolglos. Die Obduktion bestätigte eine schwere Rhabdomyolyse mit Beteiligung des Herzmuskels, die auf die Kombination von Isotretinoin und starker körperlicher Belastung zurückgeführt wurde.

Triptane sind indiziert zur Akutbehandlung von Migräne- und Clusterkopfschmerzen. Ihr Einsatz wird empfohlen, wenn Analgetika und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) nicht ausreichend wirksam sind. Der AkdÄ wurde der Fall einer 44-jährigen Patientin mit langjähriger Migräne berichtet, die das trizyklische Antidepressivum Nortriptylin sowie im Migräneanfall Zolmitriptan Nasenspray angewendet hat. Aus der Vorgeschichte der Patientin ist ein Übergebrauch von Schmerzmitteln bekannt; Zolmitriptan wurde von ihr bis zu zehnmal pro Monat angewendet. Es wird ein Konsum von etwa vier bis fünf Zigaretten pro Tag angegeben, kardiovaskuläre Vorerkrankungen sind nicht bekannt. Wegen Schmerzen im rechten Fuß seit etwa vier Wochen und livider Verfärbung der dritten und vierten Zehe wird sie stationär aufgenommen. Eine Angiographie zeigt eine nach distal zunehmende Verschmächtigung der Arteria tibialis anterior, die distal verschlossen ist. Es gibt keine Hinweise auf Thromben und keine wesentliche Arteriosklerose. Als Ursache für die periphere Ischämie vermuteten die behandelnden Ärzte einen medikamentös-induzierten Gefäßspasmus.

Neuere Studien zeigen, dass die Einnahme des Prokinetikums Domperidon mit einem gering (etwa 1,5-fach) erhöhten Risiko für schwerwiegende ventrikuläre Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod assoziiert ist. Domperidon sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis (möglichst nicht über 30 mg täglich) und nicht gleichzeitig mit Medikamenten verordnet werden, die ebenfalls zu einer QT-Verlängerung führen. Besondere Indikationsstellung ist erforderlich bei Patienten mit vorbestehender Verlängerungen der QT-Zeit, bei Elektrolytstörungen, bei vorbestehenden Herzerkrankungen oder Einnahme von kardialen Medikamenten, bei Patienten älter als 60 Jahre und bei der Notwendigkeit der Verordnung von mehr als 30 mg Domperidon pro Tag.

Isotretinoin ist ein Derivat von Vitamin A und in der oralen Anwendung zugelassen zur Behandlung von schweren Formen der Akne. Der AkdÄ wurde der Fall eines 19-jährigen Mannes berichtet, der wegen einer Akne vulgaris über sechs Monate mit Isotretinoin oral behandelt wurde und eine Pancolitis ulcerosa entwickelte.

Fentanylpflaster sind eine häufig eingesetzte Darreichungsform von starkwirkenden Opioiden. Die Verordnungspraxis bei Fentanylpflastern in Deutschland wurde anhand von Krankenkassendaten jetzt näher untersucht. Die AkdÄ stellt einige Ergebnisse der Studie vor und gibt Hinweise zur Anwendung von Fentanylpflastern.

Der AkdÄ wurde der Fall einer 22-jährigen Frau gemeldet, die unter der Einnahme von Aida® (0,02 mg Ethinylestradiol, 3 mg Drospirenon) zur Kontrazeption vor ihrer Haustür plötzlich bewusstlos zusammenbrach und kurz darauf im Krankenhaus unter dem Verdacht auf eine fulminante Lungenembolie verstarb. Der dargestellte Fall sowie aktuell publizierte Daten werden von der AkdÄ zum Anlass genommen, die aktuelle Einschätzung des Risikos von thromboembolischen Ereignissen unter hormonaler Kontrazeption darzustellen und Hinweise für die Verordnung zu geben. (...)

Metamizol wurde in den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts in vielen Ländern aufgrund des Risikos von Agranulozytosen vom Markt genommen (z. B. USA, Australien, Japan sowie in den meisten Ländern der Europäischen Union). In Deutschland wurden im Jahr 1987 alle Metamizol-haltigen Kombinationspräparate vom Markt genommen und die Monopräparate der Rezeptpflicht unterstellt. Darüber hinaus wurden die Indikationen eingeschränkt auf akute starke Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen, Koliken, Tumorschmerzen, sonstige akute oder chronische starke Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind, und hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht. Trotz dieser Indikationseinschränkungen verzehnfachte sich die Zahl der Metamizolverordnungen in Deutschland im ambulanten Bereich von circa zehn Millionen Tagesdosen im Jahr 1990 auf mehr als 110 Millionen im Jahr 2009. Parallel zur Zunahme der Verordnungen ist in diesem Zeitraum eine Zunahme der Spontanmeldungen von Agranulozytosen durch Metamizol zu verzeichnen. Dies macht aus Sicht der AkdÄ eine Erinnerung an diese seit langem bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkung erforderlich. (...)

Umckaloabo® ist ein nicht rezeptpflichtiges pflanzliches Arzneimittel, das zur Behandlung der akuten Bronchitis bei Erwachsenen und bei Kindern ab einem Jahr zugelassen ist. Die Behandlung von Kindern unter sechs Jahren sollte nur nach Rücksprache mit einem Arzt erfolgen. Der AkdÄ wurde der Fall eines 40-jährigen Mannes ohne bekannte Vorerkrankungen und ohne Dauermedikation berichtet, der wegen eines grippalen Infekts mit Husten für einen kurzen Zeitraum Umckaloabo® einnahm. Etwa zwei Wochen später kam es zu dumpfen Oberbauchschmerzen und Ikterus, die stationär abgeklärt wurden. Laborchemisch waren die Leberenzyme und das Bilirubin deutlich erhöht (ALT max. 1694, AST 787, GGT 430, AP 144 U/l, Bilirubin 110 µmol/l entspr. 6,4 mg/dl). Serologische Hinweise auf eine virale Hepatitis oder eine Autoimmunhepatitis ergaben sich nicht. (...)

Exenatid gehört zur Gruppe der Inkretinmimetika und ist in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffen oder einem Glitazon zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, wenn durch eine orale Therapie allein keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann. Zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Exenatid gehören gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Häufig wird unter Exenatid ein (oft auch erwünschter) Gewichtsverlust beobachtet. Die AkdÄ hat im Jahr 2008 auf Fälle von Pankreatitiden im Zusammenhang mit der Anwendung von Exenatid aufmerksam gemacht. Der AkdÄ wurden zwei Fälle gemeldet, bei denen bei mit Exenatid behandelten Patienten ein Pankreaskarzinom diagnostiziert wurde.

Das alkylierende Zytostatikum Temozolomid (z. B. Temodal®) ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastom, zunächst begleitend zur Radiotherapie und anschließend als Monotherapie in adjuvanten Zyklen, sowie bei Patienten mit einem malignen Gliom (z. B. anaplastisches Astrozytom), das nach Standardtherapie rezidivierte oder progredient war. Der AkdÄ wurde der Fall eines 67-jährigen Patienten gemeldet, bei dem im November 2009 als Ursache für Kribbelparästhesien ein rechtszentrales Glioblastom festgestellt wurde. Der Tumor wurde in mikrochirurgischer Technik entfernt und eine kombinierte Radiochemotherapie mit Temozolomid eingeleitet. Mitte Januar 2010 musste der Patient wegen Verschlechterung des Allgemeinzustands und Ikterus stationär aufgenommen werden.

Tacrolimus ist ein Immunsuppressivum und gehört wie Ciclosporin und Pimecrolimus zur Gruppe der Calcineurin-Inhibitoren. Als topische Zubereitung (Protopic®) ist Tacrolimus zugelassen zur Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems, wenn herkömmliche Therapien, wie z. B. topische Kortikosteroide, nicht ausreichend wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Der AkdÄ wurde der Fall eines 43-jährigen Patienten berichtet, der seit seiner Kindheit an einem atopischen Ekzem (Neurodermitis) leidet. Wegen der Neurodermitis erfolgte über Jahre eine topische Behandlung mit Kortikosteroiden, die zu einer Atrophie der betroffenen Hautareale geführt hat. Seit Anfang 2006 wendete der Patient Protopic® Salbe 0,03 % an. Bei der Aufnahmeuntersuchung zu einer stationären Rehabilitation im September 2009 fallen münzgroße, schuppende, rötlich gefärbte, erhabene Hautareale an den Unterarmen dorsalseitig auf. Eine histologische Untersuchung bestätigt den klinischen Verdacht auf multiple aktinische Keratosen.

Lyrica® (Pregabalin) ist zugelassen zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen (beispielsweise bei Diabetes mellitus, Gürtelrose [Herpes zoster] oder Rückenmarksverletzungen), als Zusatztherapie bei Epilepsiepatienten mit partiellen Anfällen und bei generalisierten Angststörungen. Die AkdÄ wurde über den Fall eines 39-jährigen Patienten informiert, der wegen einer generalisierten Angststörung mit Pregabalin behandelt wurde. Mehrfache Versuche des Patienten, sich Rezepte zu erschleichen, und das Eingeständnis, bis zu 3000 mg des Medikaments täglich einzunehmen (empfohlene Tageshöchstdosis 600 mg), lassen auf eine Abhängigkeit schließen. Der meldende Arzt berichtet, dass ihm durch Kollegen weitere Fälle von Abhängigkeit von Pregabalin bekannt seien.

Die Anwendung von Sartanen sowie von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Trimenon kann fetotoxische Wirkungen wie Nierenfunktionsstörungen, Oligohydramnion und Verlangsamung der Schädelossifikation nach sich ziehen und beim Neugeborenen zu Nierenversagen, Hypotonie und Hyperkaliämie führen. Als Ursache wird eine Perfusionsstörung in fetalen Organen diskutiert, die zu Entwicklungsstörungen nach der Organogenese führen kann. Eindeutige Hinweise auf teratogene Effekte im ersten Trimenon liegen bisher nicht vor. Die Einnahme von ACE-Hemmern und Sartanen wird daher im ersten Schwangerschaftstrimenon nicht empfohlen und ist im zweiten und dritten explizit kontraindiziert. Der AkdÄ wurden in kurzem Abstand zwei Fälle gemeldet, in denen Sartane trotz bestehender Kontraindikation während des zweiten bzw. dritten Trimenons eingenommen wurden und es zu fetalen Schäden gekommen ist.

Eine kürzlich im British Medical Journal veröffentlichte Metaanalyse zum Effekt von Kalziumsupplementen auf das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen (z. B. Myokardinfarkt) hat durch das Ergebnis, dass bei Patienten, die Kalziumsupplemente einnehmen, das Risiko von Myokardinfarkten um etwa 30 % erhöht sei, zu Verunsicherung geführt. Aufgrund methodischer Mängel müssen die Ergebnisse dieser Metaanalyse jedoch kritisch hinterfragt werden. Aus Sicht der AkdÄ ergibt sich kein Anlass, die aktuellen Empfehlungen zur Prävention und Behandlung der Osteoporose in Frage zu stellen. Die AkdÄ empfiehlt, bei Patienten zunächst das Frakturrisiko sowie die Kalziumaufnahme über die Nahrung und die Versorgung mit Vitamin D einzuschätzen, um dann entscheiden zu können, ob ein Nutzen durch Supplemente zu erwarten ist.

Carboplatin ist ein Zytostatikum, das wie das verwandte Cisplatin durch die Vernetzung von DNS-Strängen die Zellteilung hemmt. Es ist unter anderem indiziert zur Behandlung von fortgeschrittenen Ovarial- und Bronchialkarzinomen. Der AkdÄ wurde von einer 68-jährigen Patientin berichtet, die wegen eines metastasierten Ovarialkarzinoms eine Chemotherapie mit 450 mg Carboplatin und 260 mg Paclitaxel erhalten hat. Bei der ersten Gabe wurde die Kombination problemlos vertragen. Bei einer zweiten Gabe drei Wochen später wurde die Patientin zehn Minuten nach Beginn der Infusion von Carboplatin kollaptisch, zeigte ein kurzes Krampfäquivalent und klagte über Thoraxschmerzen. Im EKG fand man eine Bradykardie mit ST-Strecken-Hebungen über der Hinterwand. Laborchemisch waren keine Infarktzeichen nachweisbar (CK normwertig, Troponin T negativ). Die EKG-Veränderungen waren kurze Zeit später zurückgebildet.

Hintergrund der "UAW-News International" ist die Studie einer US-amerikanischen Gruppe um Ilke Sipahi zum Auftreten von Tumoren im Zusammenhang mit der Gabe von Sartanen, die im Juni im Lancet Oncology veröffentlicht wurde. Zusammenfassend zeigte sich in dieser Metaanalyse aller öffentlich zugänglichen, randomisierten Studien zu Sartanen, in denen Daten zum Neuauftreten von Tumorerkrankungen erfasst wurden, ein geringes, statistisch signifikant erhöhtes Risiko von Krebserkrankungen bei Gabe eines Sartans. Aus Sicht der AkdÄ hat die Metaanalyse einige deutliche methodische Schwächen. Darüber hinaus ist die biologische Plausibilität einer tumorfördernden Wirkung von Sartanen nicht gegeben, wenn auch die vorhandene Datenlage noch deutliche Lücken und Unsicherheiten aufweist. Die Ergebnisse der Studie sollten zum Anlass genommen werden, weitere Untersuchungen zum Krebsrisiko bei Anwendung von Sartanen durchzuführen. Es ergibt sich aus Sicht der AkdÄ jedoch derzeit keine Notwendigkeit, die Empfehlungen für die Verordnung von Sartanen zu ändern.

Zoledronsäure (Zometa®) gehört zur Gruppe der Bisphosphonate und wirkt über eine Hemmung der Knochenresorption. Es ist zur Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen und zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie zugelassen. Der AkdÄ wurde kürzlich von einem 70-jährigen Patienten berichtet, der wegen eines ossär metastasierten Prostatakarzinoms erstmalig eine intravenöse Bisphosphonattherapie mit Zoledronsäure (Zometa®) erhalten hatte (4 mg i. v.). Ungefähr zwölf Stunden später kam es zu einer akuten Verschlechterung des Allgemeinzustandes mit Fieber, Rückenschmerzen, psychomotorischer Unruhe sowie erhöhten Serumwerten von Myoglobin (2378 µg/l), CK (25.200, CK-MB: 218 U/l) und LDH (581 U/l) sowie Nachweis von Myoglobin im Urin (6101 µg/l), so dass unter dem Verdacht auf eine Rhabdomyolyse die Übernahme auf die Intensivstation erfolgte.

Bei älteren Patienten werden Antipsychotika neben der Behandlung von Schizophrenien insbesondere zur Behandlung von psychischen und Verhaltenssymptomen wie Aggression und Agitation im Rahmen von Demenzerkrankungen verordnet. Die Gabe von Antipsychotika bei älteren dementen Patienten ist jedoch mit Risiken verbunden. Neben den bekannten extrapyramidalen, kardialen und orthostatischen Nebenwirkungen ist das Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse wie Schlaganfälle erhöht. Eine erhöhte Mortalität bei älteren dementen Patienten, die zunächst im Zusammenhang mit der Gabe von atypischen Antipsychotika auffällig war und in die Fachinformationen aufgenommen wurde, konnte später auch für die typischen bzw. klassischen Antipsychotika gezeigt werden. Eine aktuell publizierte Fallkontrollstudie hat jetzt den Zusammenhang zwischen der Antipsychotikagabe bei älteren Patienten und dem Auftreten ambulant erworbener Pneumonien untersucht.

Sitagliptin ist ein orales Antidiabetikum, das über die Inkretinhormone den Blutzucker beeinflusst. Es ist seit 2007 in Deutschland verfügbar und zugelassen für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2, wenn Diät und Bewegung allein oder eine Behandlung mit anderen oralen Antidiabetika den Blutzucker nicht ausreichend senken. Es kann als Monotherapie bei Patienten eingesetzt werden, für die Metformin nicht geeignet ist, sowie als Kombinationspartner bei Zwei- oder Dreifachtherapien mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einem PPARgamma-Agonisten (Rosiglitazon, Pioglitazon). Sitagliptin ist auch zur Kombination mit Insulin zugelassen. Der AkdÄ wurde der Fall eines 65-jährigen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus gemeldet, der seit Anfang 2008 mit 100 mg Sitagliptin pro Tag behandelt wurde. Im März 2008 wurden bei dem Patienten erhöhte Leberwerte festgestellt (ASAT 1200 U/l, ALAT 1800 U/l, GGT 520 U/l, LDH 600 U/l, AP 250 U/l, Bilirubin 1,05 mg/dl). Es erfolgte eine stationäre Abklärung.

Die Thrombozytenaggregationshemmer Acetysalicylsäure (ASS) und Clopidogrel werden in der Primär- und Sekundärprophylaxe ischämischer Ereignisse eingesetzt, wobei die Kombination der beiden Arzneimittel den Therapiestandard bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom sowie nach koronarer Stentimplantation darstellt. Die Studienergebnisse zum Blutungsrisiko unter der Kombination von ASS und Clopidogrel sind uneinheitlich. Besonders schwierig ist die Situation, wenn z. B. bei Vorhofflimmern zusätzlich die Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon, Marcumar®) indiziert ist. Eine dänische Studie hat jetzt das Risiko für Blutungsereignisse bei Patienten untersucht, die nach Myokardinfarkt mit ASS, Clopidogrel oder einem Vitamin-K-Antagonisten als Monotherapie oder in Kombination behandelt wurden.

Temozolomid (z. B. Temodal®) ist ein alkylierendes Zytostatikum und zugelassen für die Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme, zunächst begleitend zur Radiotherapie und anschließend als Monotherapie in adjuvanten Zyklen, sowie bei einem malignen Gliom, das nach Standardtherapie rezidivierte oder progredient war. Der AkdÄ wurde der Fall einer 64-jährigen Patientin gemeldet, die wegen eines rezidivierten Oligoastrozytoms mit Temozolomid behandelt wurde. Nach Einnahme über etwa drei Monate zeigte sich in CT-Aufnahmen der Lunge eine basal betonte Alveolitis. In den Fachinformationen von Temozolomid sind Alveolitiden oder Pneumonitiden zwar bislang nicht als unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, jedoch finden sich in der Literatur drei Fallberichte von Pneumonitiden im Zusammenhang mit Temozolomid und auch in der Datenbank des deutschen Spontanmeldesystems sind weitere Verdachtsfälle erfasst.

Bevacizumab ist jeweils in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom sowie beim metastasierten Mammakarzinom und fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom zugelassen. Darüber hinaus ist es in Kombination mit Interferon alpha-2a beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten Nierenzellkarzinom indiziert. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab zählen u. a. Störungen der Blutbildung, thromboembolische Ereignisse, Blutungen, Wundheilungsstörungen, Magen-Darm-Perforationen, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) und kardiovaskuläre Reaktionen wie Hypertonie und Herzinsuffizienz. Aktuell wurde eine Metaanalyse basierend auf einer systematischen Literaturauswertung veröffentlicht, die das Risiko von gastrointestinalen Perforationen unter Bevacizumab näher untersucht hat.

Fumaderm® ist zugelassen zur systemischen Behandlung von mittelschweren und schweren Formen der Psoriasis vulgaris, sofern eine alleinige äußerliche Therapie nicht ausreichend ist. Der AkdÄ wurde der Fall eines 62-jährigen Patienten gemeldet, der wegen einer seit über 35 Jahren bestehenden Psoriasis mit Gelenkbeschwerden ab März 2006 mit Fumaderm® behandelt wurde. Bei dem Patienten entwickelte sich im Laufe der Behandlung eine Lymphozytopenie mit einer minimalen Lymphozytenzahl von etwa 500/µl (Referenzbereich 1400 bis 3700/µl). Im April 2008 fielen im Bereich des Ohrläppchens mehrere livide Papeln auf. Immunhistologisch konnte ein Kaposi-Sarkom mit Nachweis von humanem Herpesvirus Typ 8 gesichert werden.

Tysabri® ist zugelassen für die Behandlung der hochaktiven, schubförmig remittierenden multiplen Sklerose (MS), wenn die Patienten trotz Behandlung mit Interferon eine hohe Krankheitsaktivität zeigen oder die Erkrankung rasch fortschreitet. Der AkdÄ wurde der Fall einer 43-jährigen Patientin mit MS gemeldet, die seit zwei Jahren mit Natalizumab behandelt wurde. Mit neu aufgetretenen Sprachstörungen und einer Störung der Feinmotorik des rechten Arms wurde sie unter dem Verdacht auf einen akuten Schub der MS stationär aufgenommen. Als Ursache der neu aufgetretenen Beschwerden ließ sich jedoch anhand der ZNS-Läsionen im MRT und des Nachweises von JC-Virus-DNA im Liquor eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) sichern.

Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN, früher auch medikamentöses Lyell-Syndrom genannt) sind schwere Arzneimittelreaktionen an der Haut, die sehr selten auftreten, aber mit einer hohen Letalität einhergehen. Das EuroSCAR-Projekt ist eine multinationale Fall-Kontroll-Studie zu schweren Arzneimittelreaktionen an der Haut (SCAR: severe cutaneous adverse reactions), in der 379 Patienten ausgewertet wurden, die zwischen 1997 und 2001 wegen SJS, TEN oder SJS/TEN-Übergangsform stationär aufgenommen und deren Hautreaktionen von einem Expertengremium bewertet wurden. Die am häufigsten mit SJS/TEN assoziierten Arzneimittel waren Allopurinol, Carbamazepin, Cotrimoxazol, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin und Lamotrigin.

Gardasil® ist ein quadrivalenter Impfstoff gegen humane Papillomaviren (HPV). Die Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut (STIKO) hat 2007 die generelle Impfung gegen humane Papillomaviren (Typen HPV 16, 18) für alle Mädchen im Alter von 12 bis 17 Jahren empfohlen, um durch die Impfung die Möglichkeit einer späteren Erkrankung mit Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) zu reduzieren. Sutton et al. (Mult Scler 2009; 15: 116-9) berichten über fünf Fälle entzündlicher Erkrankungen des ZNS, die innerhalb von 28 Tagen nach Impfung mit Gardasil® aufgetreten sind und aufgrund der atypischen beziehungsweise multifokalen Manifestationen auffällig waren.

Mirena® ist ein Intrauterinpessar (IUP) mit einem Gestagen-Reservoir (Wirkstoff: Levonorgestrel), das zur Kontrazeption und zur Behandlung von Hypermenorrhoe zugelassen ist. Die Patientin muss vor der Einlage über Risiken bei der Anwendung aufgeklärt werden. Dazu gehören Veränderungen der Monatsblutung, vergrößerte Follikel, Infektionen des kleinen Beckens, ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko und die Gefahr der Uterusperforation und Expulsion. Auch auf psychiatrische Erkrankungen sollte die Patientin hingewiesen werden.

Metamizol (z. B. Novalgin®, Novaminsulfon-ratiopharm®) ist ein Pyrazolonderivat mit analgetischen, antipyretischen, spasmolytischen und gering antiphlogistischen Eigenschaften, dessen Indikation auf die Behandlung von akuten starken Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen, Koliken, Tumorschmerzen sowie von hohem Fieber beschränkt ist, wenn andere Maßnahmen kontraindiziert sind oder wirkungslos bleiben. Die AkdÄ nimmt eine aktuelle Meldung zum Anlass, auf die prinzipiell bekannte Gefahr hinzuweisen, dass durch Metamizol ein nicht allergisch bedingter Blutdruckabfall bis hin zum lebensbedrohlichen Schock ausgelöst werden kann.

Das Zytostatikum Mitoxantron ist seit 2002 außer für onkologische Indikationen auch zur Behandlung der sekundär progredienten oder progressiv-schubförmigen multiplen Sklerose (MS) zugelassen, wenn bestimmte Kriterien zur Krankheitsaktivität erfüllt sind und eine immunmodulatorische Therapie versagt hat oder nicht vertragen wurde. Der AkdÄ wurde der Fall eines 35-jährigen Patienten gemeldet, der wegen einer MS ab März 2006 alle drei Monate einen Zyklus Mitoxantron erhielt. Bei einer routinemäßigen Blutbildkontrolle vor geplanter Verabreichung des 12. Zyklus zeigte sich eine Leukozytopenie von 1100/µl. Im Differenzialblutbild fanden sich zwei Prozent undifferenzierte Blasten. In dem Beitrag wird auch auf die dosisabhängige Kardiotoxizität hingewiesen. Bei Einleitung einer Therapie sowie im gesamten Therapieverlauf sind daher regelmäßige Untersuchungen zur Überwachung der Herzfunktion (z. B. Echokardiografien) erforderlich.

Der AkdÄ wurde der Fall eines 70-jährigen Patienten gemeldet, bei dem im März 2007 ein mäßig differenziertes, multifokales Leberzellkarzinom diagnostiziert wurde. Nach zweimaliger Chemoembolisationstherapie zeigte sich weiterhin ein Tumorwachstum, sodass ab Februar 2008 eine palliative Therapie mit Nexavar® begonnen wurde. Bereits kurz nach Beginn der Therapie schilderte der Patient eine Dysphagie. Nach vier Monaten hatte die Dysphagie so stark zugenommen, dass keine orale Nahrungsaufnahme mehr möglich war. Endoskopisch zeigten sich jetzt ausgedehnte Ulzera im Ösophagus ohne Hinweis auf ein Refluxgeschehen und ohne histologischen Nachweis einer Pilzbesiedlung.

Flupirtin (z. B. Katadolon®, Trancopal® Dolo) ist ein zentral wirkendes, nicht opioides Analgetikum, das zur Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen zugelassen ist. In den Fachinformationen wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass "keine Sucht erzeugt und keine Toleranzentwicklung verursacht" wird. Nun wurde der AkdÄ über eine 33-jährige Patientin berichtet, bei der eine langjährige Schmerzmittelabhängigkeit von Flupirtin vorlag.

Im Rahmen eines zentralen Verfahrens erhielten im Juni 2007 das Lenalidomid-haltige Fertigarzneimittel Revlimid® und im April 2008 das Thalidomid-haltige Fertigarzneimittel Thalidomid Pharmion eine Zulassung in der Europäischen Union zur Behandlung des Multiplen Myeloms. Vor allem aufgrund der teratogenen Eigenschaften wurden die Mitgliedstaaten verpflichtet, die Einhaltung entsprechender Auflagen für ein Sicherheitskonzept in ihrem Zuständigkeitsbereich zu gewährleisten. In Deutschland werden diese Auflagen durch eine Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) und der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) umgesetzt, die am 08. Februar 2009 in Kraft tritt. Die Anforderungen und Vorschriften für die ärztliche Verschreibung bei der Anwendung Lenalidomid- und Thalidomid-haltiger Arzneimittel werden in einer Information für Ärzte dargestellt.

Der AkdÄ wurde von einer 46-jährigen Patientin mit einem intrapulmonal metastasierten nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom berichtet, die nach Gabe von Carboplatin, Gemcitabin und Bevacizumab zunehmend Bauchschmerzen und Übelkeit entwickelte. Sechs Tage nach der Therapie wurde sie mit den klinischen Zeichen eines akuten Abdomens in die Chirurgie übernommen. Bei einer notfallmäßigen Laparotomie zeigte sich eine Kolonnekrose mit Perforation der rechten Kolonflexur, sodass eine Hemikolektomie durchgeführt wurde.

Im "British Medical Journal" (BMJ) wurde über den Fall einer 55 Jahre alten Frau berichtet, die unter der Verdachtsdiagnose einer Pneumonie Amoxicillin/Clavulansäure erhielt. Nach einer ersten Dosis von 375 mg wurde die Patientin innerhalb von zwei Stunden desorientiert und verwirrt. Bei Vorstellung in einer Rettungsstelle hatte sich die Symptomatik wieder zurückgebildet. Nach erneuter Gabe von 750 mg Amoxicillin/Clavulansäure entwickelte die Frau ein agitiertes Bild mit optischen Halluzinationen, Verfolgungswahn und Sprachstörungen.

Der AkdÄ wurden im letzten Jahr vier Zwischenfälle im unmittelbaren zeitlichen Zusammenhang mit der Verwendung von gentamicinhaltigem Knochenzement berichtet. In allen Fällen handelte es sich um ältere Patienten mit kardiopulmonalen Vorerkrankungen, die wegen einer Schenkelhalsfraktur mit einem endoprothetischen Hüftgelenkersatz versorgt wurden. Intraoperativ kam es jeweils wenige Minuten nach Einbringen des Zements in das Femur zur reanimationspflichtigen Kreislaufdepression.

Finasterid ist zugelassen zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) sowie in niedriger Dosierung bei der androgenetischen Alopezie in frühen Stadien. Der AkdÄ wurde der Fall eines 71-jährigen Mannes gemeldet, der seit Juli 2004 wegen einer Prostatahypertrophie Finasterid 5 mg und Tamsulosin 0,4 mg/Tag eingenommen hat. Etwa ein Jahr später kam es zu einer Berührungsempfindlichkeit und zu Spannungsschmerz in der linken Brust.

Gardasil® ist ein Impfstoff zur Prävention von Vorstufen maligner Läsionen im Genitalbereich, Zervixkarzinomen und äußeren Genitalwarzen. Gardasil® enthält virusähnliche Partikel (virus-like particles, VLP) der onkogenen Subtypen 16 und 18 des humanen Papillomavirus (HPV) sowie der Subtypen 6 und 11, die für etwa 90 % der Genitalwarzen (Condylomata acuminata) verantwortlich sind. Der AkdÄ wurde der Fall einer 18-jährigen Frau gemeldet, die acht Wochen nach der zweiten Injektion von Gardasil® mit einer akuten Parese des rechten Arms sowie einer latenten Parese des rechten Beins stationär aufgenommen wurde.

Orlistat (Xenical®) ist in Kombination mit einer hypokalorischen Kost zugelassen zur Behandlung von adipösen Patienten mit einem Körpermasseindex (Body-Mass-Index, BMI) > 30 kg/m² sowie bei übergewichtigen Patienten (BMI > 28 kg/m²), wenn begleitende Risikofaktoren vorliegen. Singh et al. berichten über eine 57-jährige Patientin, die an einem Diabetes mellitus Typ II und einer chronischen Niereninsuffizienz leidet (Serumkreatinin 2,5 mg/dl). Nach einer Dosiserhöhung von zwei- auf dreimal täglich 120 mg Orlistat kam es innerhalb von zwei Monaten zu einem allgemeinen Krankheitsgefühl und Episoden mit öligen Stuhlabgängen.

Rituximab (MabThera®) ist zugelassen für die Therapie von CD20-positiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) sowie in Kombination mit Methotrexat bei der schweren rheumatoiden Arthritis. Der AkdÄ wurde der Fall einer 1941 geborenen Frau gemeldet, bei der im Mai 2000 ein follikuläres NHL diagnostiziert wurde. Die Patientin wurde zunächst nach dem CHOP-Schema behandelt und erhielt später wegen zwei Rezidiven weitere Chemotherapien (Fludarabin/Cyclophophamid, Bendamustin) kombiniert mit Rituximab. Im März 2007 wurde bei der Patientin eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) diagnostiziert.

Imatinib (Glivec®) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der u. a. zur Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie (CML) und gastrointestinaler Stromatumoren zugelassen ist. Im "New England Journal of Medicine" wurde nun der Krankheitsverlauf einer 25-jährigen Patientin dargestellt, bei der Imatinib möglicherweise die Ursache einer Rhabdomyolyse war.

Fondaparinux (Arixtra®) ist zugelassen zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse, zur Therapie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien sowie bei der Behandlung der instabilen Angina pectoris und von Myokardinfarkten. Im New England Journal of Medicine berichteten Warkentin et al. über eine 48-jährige Patientin, die nach Gabe von Fondaparinux zur Thromboseprophylaxe eine Symptomatik wie bei heparininduzierter Thrombozytopenie entwickelte, obwohl keine Exposition mit Heparin stattgefunden hatte.

Toluidinblau® ist in erster Linie bekannt als Antidot bei der Methämoglobinämie. Darüber hinaus ist es zugelassen zur intraoperativen Färbung von Epithelkörperchen sowie zur Chromoendoskopie, Chromolaparoskopie und Fistelgangdarstellung. Es gibt Hinweise für die Zunahme der Anwendung von Toluidinblau® außerhalb der zugelassenen Indikationen (Off-label-use). So wird der nierengängige Farbstoff intravenös verabreicht, um bei urologischen oder gynäkologischen Eingriffen wie der Chromocystoskopie den Harnabfluss darzustellen. Der AkdÄ liegen fünf Berichte über schwerwiegende Kreislaufreaktionen im unmittelbaren zeitlichen Zusammenhang mit der intravenösen Gabe von Toluidinblau® vor.

In Deutschland sind die beiden Thiazolidindione (Glitazone) Rosiglitazon (Avandia®) und Pioglitazon (Actos®) zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ II zugelassen. In der ADOPT-Studie, in der orale Antidiabetika hinsichtlich der Blutzuckerkontrolle über vier bis sechs Jahre verglichen wurden, ergab die Auswertung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen eine signifikant erhöhte Rate an Frakturen bei Frauen, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, jedoch nicht bei Männern. Aktuell wurde eine Fall-Kontroll-Studie veröffentlicht, die anhand der Daten von etwa fünf Millionen britischen Patienten (General Practice Research Database, GPRD) die Assoziation von Frakturen mit der Einnahme von Glitazonen, anderen oralen Antidiabetika (OAD) oder Insulin untersucht hat.

Die Neuraminidasehemmer Oseltamivir (Tamiflu®) und Zanamivir (Relenza) sind für die Therapie der Virusgrippe (Influenza) mit influenzatypischen Symptomen, zur Postexpositionsprophylaxe und in Ausnahmefällen (z. B. Pandemie) zur saisonalen Prophylaxe bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab dem ersten bzw. fünften Lebensjahr zugelassen. Der AkdÄ wurde der Fall eines 24-jährigen Mannes gemeldet, dem wegen einer Influenza Oseltamivir verordnet wurde und der nach Einnahme der ersten Dosis psychiatrische Symptome wie Ich-Erlebnisstörung, Denk- und Gedächtnisstörungen, Suizidalität und panische Angst, jemanden zu töten, entwickelte.

Die Interferone beta-1a (Avonex®, Rebif®) und beta-1b (Betaferon®) werden zur Therapie der schubförmig verlaufenden multiplen Sklerose verwendet. Der AkdÄ wurde über eine 38-jährige Patientin berichtet, die wegen einer Multiplen Sklerose 250 µg Interferon beta-1b (Betaferon®) jeden zweiten Tag s. c. erhielt. Zwei Wochen nach Beginn der Therapie wurde sie mit einem akuten Nierenversagen, einer hämolytischen Anämie mit Fragmentozyten und einer Thrombozytopenie stationär aufgenommen.

Clopidogrel (Iscover®, Plavix®) ist zugelassen zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit Herzinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sowie beim akuten Koronarsyndrom. Der AkdÄ wurde über eine 65-jährige Patientin berichtet, die nach PTCA und Einlage eines mit Sirolimus beschichteten Stents Clopidogrel 75 mg/Tag eingenommen hat. Etwa fünf Monate nach Beginn der Einnahme von Clopidogrel wurde die Patientin mit schmerzlosem Ikterus stationär aufgenommen.