Ertugliflozin (Steglatro®) ▼

Zugelassene Indikation und Wirkmechanismus

Ertugliflozin (Steglatro®) ist zugelassen als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten ab dem 18. Lebensjahr mit Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2):

• für die Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen nicht geeignet ist;
• zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von DMT2.

Ertugliflozin ist ein Natrium-Glukose-Cotransporter-2-(SGLT-2)-Inhibitor. Durch die selektive und reversible Hemmung von SGLT-2 wird die Rückresorption von glomerulär filtrierter Glukose reduziert und die sogenannte Nierenschwelle für Glukose gesenkt, sodass die Glukoseausscheidung im Urin steigt.

Markteinführung

Steglatro® (Ertugliflozin) war zum Zeitpunkt der Fertigstellung dieser Information noch nicht auf dem deutschen Arzneimittelmarkt verfügbar.

Bewertung

Wirksamkeit in den Zulassungsstudien

Für die Zulassung reichte der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse aus sieben multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- oder aktiv kontrollierten, Phase-III-Studien an insgesamt 4863 Patienten mit DMT2 ein. Untersucht wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg als Monotherapie, in Kombination mit Metformin und/oder Sitagliptin sowie ebenfalls in Kombination mit anderen Antidiabetika einschließlich Insulin an Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion. Primärer Endpunkt war die Senkung des HbA_1c-Wertes. Als sekundäre Endpunkte wurden u. a. die Änderung des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks erhoben. In den einzelnen Studien zeigte Ertugliflozin eine signifikant stärkere Senkung des HbA_1c-Wertes im Vergleich zu Placebo in der Monotherapie als Add-on zu Metformin. Dieser Effekt wurde auch in der Kombinationstherapie mit Sitagliptin im Vergleich zu Ertugliflozin oder Sitagliptin allein als Add-on zu Metformin gezeigt. Im Vergleich mit Glimepirid als Add-on zu Metformin fiel die Senkung des HbA_1c unter Ertugliflozin numerisch geringer aus (siehe Tabelle 1).

Auch bezüglich der sekundären Endpunkte waren die Ergebnisse unter Ertugliflozin signifikant besser. In den drei 26-wöchigen, placebokontrollierten Studien lag die statistisch signifikante Senkung des systolischen Blutdrucks unter Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg in Differenz zu Placebo im Bereich von 2,9 bis 3,7 mmHg bzw. 1,7 bis 4,5 mmHg. Die Senkung des Körpergewichts in Differenz zu Placebo lag im Bereich 1,7 bis 2,0 kg unter Ertugliflozin 5 mg und im Bereich 1,7 bis 2,2 kg unter Ertugliflozin 15 mg. In der 52-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie lag die Senkung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert unter Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg als Add-on zu einer Hintergrundtherapie mit Metformin in Differenz zu Glimepirid bei 3,2 mmHg bzw. 4,8 mmHg, die Senkung des Körpergewichts bei 3,9 kg bzw. 4,8 kg.

Ausgewählte Nebenwirkungen

Die wichtigsten häufigen Nebenwirkungen waren vulvovaginale Pilzinfektion, Candida-Balanitis sowie andere genitale Pilzinfektionen, vulvovaginaler Pruritus, Hypoglykämie, Hypovolämie, erhöhter Harndrang, Pollakisurie, Polyurie, Nykturie, Durst und Änderung der Serumlipide. Im Vergleich zu Placebo (gepoolte Ergebnisse) war die Inzidenz von Hypoglykämien unter Ertugliflozin 5 mg und 15 mg (5,0 % und 4,5 % versus 2,9 % unter Placebo) erhöht. In der Monotherapie zeigte sich ein nicht dosisabhängiger Anstieg hypoglykämischer Ereignisse unter Ertugliflozin (je 2,6 % für beide Dosierungen) im Vergleich zu Placebo (0,7 %). In der Add-on-Gabe zu Metformin war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Ertugliflozin 5 mg (7,2 %) und Ertugliflozin 15 mg (7,8 %) deutlich erhöht im Vergleich zu Placebo (4,3 %). Renale Nebenwirkungen (z. B. akute Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion, akute prärenale Insuffizienz) traten insbesondere bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten diabetische Ketoazidosen auf. In allen Studien gab es drei Ketoazidose-Fälle unter Ertugliflozin (keine Fälle in den Kontrollarmen).

Ausgewählte Warnhinweise

• Überprüfung der Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach empfohlen.
• Bei Patienten mit eGFR unter < 60 ml/min/1,73 m² sollte eine Behandlung mit Ertugliflozin nicht begonnen werden.
• Bei einer eGFR unter 45 ml/min/1,73m² sollte die Behandlung mit Ertugliflozin abgebrochen werden.
• Aufgrund der osmotischen Diurese kann eine symptomatische Hypotonie nach Beginn der Behandlung insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR unter 60 ml/min/1,73m²), bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre), bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika oder bei Patienten unter Antihypertonika mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte auftreten. Vor Beginn der Behandlung sollte der Volumenstatus überprüft und ggf. korrigiert werden. Die Patienten sind hinsichtlich entsprechender Anzeichen und Symptome einer Hypotonie/Hypovolämie sowie hinsichtlich Volumenstatus und Elektrolytwerte nach Therapiebeginn zu überwachen, insbesondere im Falle von Erkrankungen, die zu einem Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. gastrointestinale Erkrankungen).
• Bei Hospitalisierungen aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe oder einer akuten schweren Krankheit ist die Behandlung mit Ertugliflozin zu unterbrechen.
• Unter der Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren können diabetische Ketoazidosen auftreten. Unter Ertugliflozin zeigte sich in einer Reihe von Fällen ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 250 mg/dl (14 mmol/l). Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten unspezifischer Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden.
• Ertugliflozin kann aufgrund der osmotischen Diurese zu einem Anstieg des Serumkreatinins und einer Abnahme der eGFR führen, die insbesondere bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion stärker ausgeprägt sind.
• Unter der Therapie mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor wurde in klinischen Langzeitstudien eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (v. a. Zehen) beobachtet. Es ist nicht klar, ob dies ein Klasseneffekt darstellt, unter Ertugliflozin betrug die Häufigkeit der nicht traumabedingten Amputationen 0,3 %, in den Kontrollgruppen 0,1 %. Diabetes-Patienten sollen hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege beraten werden.
• Ertugliflozin erhöht das Risiko für genitale Pilzinfektionen, insbesondere bei Patienten mit Pilzinfektionen in der Vorgeschichte und bei Männern ohne Beschneidung. Diese Patienten sollten entsprechend überwacht und ggf. behandelt werden. Die erhöhte renale Glukoseausscheidung kann mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektionen einhergehen. Die Häufigkeit der Harnwegsinfektionen war in klinischen Studien unter Ertugliflozin 5 mg und 15 mg (4,0 % und 4,1 %) sowie unter Placebogruppe (3,9 %) nicht signifikant unterschiedlich. Bei der Behandlung einer Pyelonephritis oder einer Urosepsis sollte eine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit Ertugliflozin in Betracht gezogen werden.
• Aufgrund des Wirkmechanismus fallen Urintests auf Glukose bei mit Ertugliflozin behandelten Patienten positiv aus. Zur Blutzuckerselbstkontrolle sollten andere Methoden angewendet werden.

Weiterführende Informationen

Das IQWiG wurde noch nicht mit der Bewertung des Zusatznutzens beauftragt, über den der G-BA entscheiden wird. Sollte sich die AkdÄ mit einer Stellungnahme äußern, wird diese auf der AkdÄ-Website veröffentlicht.

Quelle

Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Steglatro®, erschienen am 5. April 2018. Die vorliegende Information erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Für die Richtigkeit der angegebenen Dosierungen kann keine Gewähr übernommen werden.