Leitliniengerechte Pharmakotherapie der Depression

Pharmacotherapy of depression according to guidelines

Depressionen sind häufig. In der EU beträgt die Ein-Jahres-Prävalenz für Depression 6,9 % der Bevölkerung (1). Bei 15–25 % der Betroffenen ist der Verlauf chronisch (d. h. länger als zwei Jahre) (2), und alle psychiatrischen Maßnahmen haben eine hohe Non-Responder-Quote (3). Seit 1995 ist eine Verfünffachung der Antidepressiva-Verordnungen in Deutschland zu beobachten (4), allerdings gibt es keine Zunahme der Erkrankungen, d. h. die Prävalenzraten sind gleichbleibend (1).

Die Therapie der Depression fußt auf drei Säulen: der Pharmakotherapie, der Psychotherapie und bei chronischen Verläufen auch der Soziotherapie. Die Pharmakotherapie der Depression soll in der folgenden Übersicht anschaulich und in Anlehnung an die S3-Leitlinie Unipolare Depression (5) dargestellt werden (www.leitlinien.de/nvl/depression). Der Artikel befasst sich ausschließlich mit depressiven Episoden, die als Einzelepisoden oder im Rahmen eines unipolar rezidivierenden Verlaufs vorkommen, nicht aber mit Depressionen im Rahmen bipolar affektiver Erkrankungen (sogenannte bipolare Depressionen).

A – Indikation

Antidepressiva sind wirksame Medikamente gegen Depressionen. Allerdings zeigt sich konsistent, dass 50–75 % der Wirkung auf Placebo- und unspezifische Effekte zurückgehen (6). Antidepressiva haben keine schützende Wirkung vor Suiziden und Suizidversuchen (7).

Die Überlegenheit über Placebo ist umso größer, je schwerer die Depression ist (8;9). Aus diesem Grunde werden von der S3-Leitlinie Unipolare Depression (5) Antidepressiva für mittelgradige depressive Episoden als eine gleichberechtigte Alternative zu einer psychotherapeutischen Behandlung empfohlen, während für schwere depressive Episoden eine generelle Empfehlung für Antidepressiva (in Kombination mit einer Psychotherapie) ausgesprochen wird. Für leichte depressive Episoden allerdings sollten Antidepressiva nicht generell zur Erstbehandlung eingesetzt werden (5). In diesem Fall ist eine aktiv abwägende Begleitung/Beratung des Patienten aufgrund der relevanten Spontanremissionsrate indiziert. Die Schweregradeinteilung depressiver Episoden richtet sich gemäß ICD-10 nach der Anzahl der Symptome (Tabelle 1).

B – Wahl des Antidepressivums

Nahezu alle 30 in Deutschland zugelassenen Antidepressiva bewirken eine Erhöhung der intrasynaptischen Serotonin- und/oder Noradrenalin-Konzentration im synaptischen Spalt, wenn auch über verschiedene Mechanismen. Es bestehen allerdings erhebliche Zweifel, dass diese intrasynaptische Beeinflussung mit der antidepressiven Wirkung in Zusammenhang steht, da diese Theorie verschiedene Widersprüche aufweist (6;10). So konnte bei depressiven Patienten kein Serotonin- oder Noradrenalin-Defizit (das durch Antidepressiva zu korrigieren wäre) festgestellt werden. Die intrasynaptischen Veränderungen treten innerhalb von Stunden nach der Einnahme eines Antidepressivums auf, womit unerklärt bleibt, warum die klinische Wirkung eine mehrwöchige Verzögerung aufweist. Schließlich haben auch Antidepressiva ohne (Bupropion) oder mit einem gegenteiligen (Tianeptin) Effekt auf die intrasynaptische Serotoninkonzentration einen gleichstarken antidepressiven Effekt.

Auch klinisch sind sich die circa 30 Antidepressiva ähnlich. So ist der Wirkungseintritt um circa drei Wochen verzögert und die Ansprechrate liegt nur zwischen 50 und 70 %, wobei hiervon etwa die Hälfte der Patienten nur eine Partialresponse und keine vollständige Remission erlebt (6). Allerdings sind deutliche Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zu nennen, sodass die Wahl des Antidepressivums überwiegend hiervon abhängig ist (11).

C – Anwendung

Die pharmakologische Depressionsbehandlung gliedert sich in drei Behandlungsphasen (Abbildung 1).

Die erste Behandlungsstufe der Akuttherapie (Abbildung 2) beinhaltet den Start der medikamentösen Depressionsbehandlung. Eine gegebenenfalls nötige Aufdosierungsphase sollte so kurz wie möglich gehalten werden. Ziel ist, die Standarddosis zu erreichen, da nur für sie eine Wirksamkeit ausreichend gut belegt ist. Nach Erreichen der Standarddosis muss eine Wirklatenz von drei bis vier Wochen (bei älteren Patienten bis zu sechs Wochen) abgewartet werden, um am Entscheidungstag die Wirksamkeit des Medikaments beurteilen zu können.

Eine dichotome Entscheidung (Ansprechen = Response: ja/nein) ist erforderlich. Um dies zu ermöglichen, ist es unumgänglich, vor Beginn der Medikation in geeigneter Form die Symptomatik des Patienten oder der Patientin zu dokumentieren, was zum Beispiel in Form des psychopathologischen Befundes, einer Fremdbeurteilungsskala oder einer Selbstbeurteilungsskala erfolgen kann. Bei der Beurteilung lediglich aus der Erinnerung des Arztes oder des Patienten heraus werden in dem häufigen Fall, dass der Patient noch keine Vollremission, aber sehr wohl eine Response (Ansprechen) erreicht hat, die Teilbesserungen leicht übersehen (Beispiel: Die Stimmung ist unverändert gedrückt, aber das Grübeln hat sich auf nur noch zwei Stunden am Morgen reduziert.).

Vorgehen bei Response (Ansprechen) auf das Antidepressivum

Spricht der Patient auf die Medikation an, so erfolgen die Weiterbehandlung bis zur Remission und der obligate Übergang in die Erhaltungstherapie für sechs bis neun Monate zur Vorbeugung eines Frührezidivs. Die Medikation sollte, auch bezüglich der Dosis, unverändert fortgeführt werden.

Nach Ablauf der Erhaltungstherapie stellt sich die Frage, ob dem Patienten darüber hinaus eine zeitlich unbefristete Rezidivprophylaxe empfohlen werden soll. Diese wird – gute Verträglichkeit vorausgesetzt – zumeist weiterhin mit demselben Antidepressivum durchgeführt. Die Indikation zur Rezidivprophylaxe richtet sich nach dem individuellen Rezidivrisiko, das aus dem bisherigen Verlauf abzuschätzen ist. Hatte ein Patient eine erste depressive Phase, oder die vorherige depressive Phase liegt viele Jahre zurück, ist in der Regel keine langfristige Psychopharmakotherapie indiziert. Hatte der Patienten hingegen in den letzten fünf Jahren zum Beispiel bereits drei depressive Phasen, ist eine baldige erneute Phase wahrscheinlich und eine langfristige Rezidivprophylaxe zu empfehlen.

Vorgehen bei Non-Response auf das Antidepressivum

Bei Non-Response auf die Antidepressiva-Monotherapie trotz adäquater Dauer und Dosis gibt es verschiedene Strategien, wie weiter verfahren werden kann (Abbildung 3).

a – Pharmakotherapie beenden

Dies ist eine wichtige und zu selten eingesetzte Strategie, vor allem bei den häufigen leichten und mittleren Schweregraden. Angesichts der Ähnlichkeit aller Antidepressiva (siehe oben) kann Non-Response auf ein Antidepressivum auch als Hinweis auf eine generell geringe pharmakotherapeutische Behandelbarkeit angesehen werden. Die Weiterbehandlung kann durch hausärztliche supportive Gespräche, Tagesstrukturierung, gezielte Planung positiver Erlebnisse, angeleitete Selbsthilfe (Bücher, online), Sport, Wachtherapie (Schlafentzugstherapie) oder spezifische Psychotherapie erfolgen.

b – Blutspiegel des Antidepressivums kontrollieren

Die Serumspiegelbestimmung und die anschließende Dosisanpassung (Therapeutisches Drug Monitoring, TDM) ist bei Non-Response sinnvoll (12). Eine umfassende Übersicht zu den therapeutischen Serumspiegelbereichen und dem Grad der wissenschaftlichen Evidenz wurde von der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) erstellt (13; nachzulesen auch in der S3-Leitlinie Unipolare Depression). Nicht für alle Antidepressiva existieren gesicherte Erkenntnisse über den Zusammenhang von therapeutischem Serumspiegel und klinischer Wirksamkeit (insbesondere nicht für Tranylcypromin und Agomelatin).

c – Antidepressivum aufdosieren

Als weitere Option kann die Aufdosierung des bisher nicht wirksamen Antidepressivums über die Standarddosis hinaus in Betracht gezogen werden. Eine Indikation hierfür besteht für trizyklische Antidepressiva, Venlafaxin und Tranylcypromin, für die Vergleichsstudien eine bessere Wirksamkeit einer höheren Dosis belegen. Keine Dosissteigerung ist jedoch bei SSRI indiziert, da Vergleichsstudien einheitlich keine bessere Wirksamkeit in hoher Dosis als in Standarddosis zeigen (14;15). Aus diesem Grunde rät die S3-Leitlinie Unipolare Depression vom Aufdosieren von SSRI ab (5).

d – Antidepressivum wechseln

Nach der aktuellen S3-Leitlinie Unipolare Depression ist der Wechsel des Antidepressivums bei Non-Response nicht die Behandlungsstrategie erster Wahl, da keine Überlegenheit des Wechsels gegenüber dem bloßen Fortführen der Behandlung mit dem bisher nicht wirksamen Antidepressivum besteht. Dies wurde aktuell durch eine systematische Übersicht und Metaanalyse bestätigt (10). Ein eventuell beobachtbarer Effekt geht nicht über den hierdurch erreichten Zeitgewinn hinaus. Dies liegt mutmaßlich an der oben diskutierten prinzipiellen Ähnlichkeit aller Antidepressiva, sodass (im Unterschied z. B. zu einer Augmentation mit Lithium) durch ein neues Antidepressivum keine echte neue Therapiestrategie etabliert wird.

e – Zwei Antidepressiva kombinieren

Bei der Kombination zweier Antidepressiva ist als einzige Möglichkeit die Gabe eines α2-Autorezeptor-Blockers wie Mianserin oder Mirtazapin einerseits mit einem Wiederaufnahmehemmer (SSRI, SNRI oder TZA=NSMRI [nichtselektiver Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitor]) andererseits zu empfehlen. Nur für diese Kombination konnte in systematischen Übersichtsarbeiten und Metaanalysen eine Überlegenheit gegenüber einer Monotherapie gezeigt werden (16). Diese empirische Erkenntnis deckt sich mit dem pharmakotheoretischen Rational, wonach eine Wiederaufnahmehemmung über die erhöhte Neurotransmitterkonzentration via α2-Autorezeptor eine negative Rückkoppelung bewirkt, was den erwünschten Effekt abschwächt. Die gleichzeitige Gabe eines α2-Autorezeptor-Blockers verhindert hiernach die negative Rückkopplung. Bei der Kombinationstherapie werden Wechsel- und potenzierte Nebenwirkungen befürchtet. Allerdings konnte keine höhere Abbruchrate von Patienten mit Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie verzeichnet werden (16).

f – Augmentation

Die Augmentation (=Verstärkung) der antidepressiven Medikation mit Lithium nimmt einen zentralen Stellenwert in der leitliniengerechten Pharmakotherapie der unipolaren Depression ein, da sich das Wirkprinzip der Lithiumaugmentation von den sich ähnelnden Wirkmechanismen der Antidepressiva vollständig unterscheidet (17;18). Lithium wird in der Akutbehandlung der Depression nach Non-Response auf die antidepressive Monotherapie hinzugefügt. Es ist eine eher rasche Aufdosierung anzustreben, um einen Serumspiegel ähnlich dem der prophylaktischen Behandlung (0,6 bis 0,9 mmol/l) zu erreichen. Dieser Spiegel ist für mindestens zwei Wochen beizubehalten. Bei Response ist die Fortführung von Lithium und Antidepressivum für mindestens sechs Monate im Sinne einer Erhaltungstherapie (siehe oben) indiziert (19).

Eine zweite Möglichkeit der Augmentation stellen Antipsychotika der 2. Generation dar. Obwohl vier Medikamente (Olanzapin, Risperidon, Aripiprazol, Quetiapin) eine größere Wirksamkeit als eine Placebo-Augmentation erzielten (20), ist in Deutschland nur Quetiapin für die Augmentation zugelassen.

D – Therapiealgorithmus für die unipolare Depression

Die Pharmakotherapie der Depression ist besonders erfolgreich, wenn sie sich an einem Stufenplan (antidepressiver Therapiealgorithmus) orientiert. Dies haben randomisierte Studien im Vergleich zu einer Behandlung ohne Vorgaben wiederholt gezeigt (21). Die S3-Leitlinie Unipolare Depression gibt ein Beispiel nach aktuellem wissenschaftlichem Erkenntnisstand (5) (Abbildung 4). Das Vorgehen nach einem klaren Konzept, eine angemessene Dauer der Behandlungsstufen sowie die systematische Evaluation der Wirksamkeit jeweils am Stufenende stellen zentrale Elemente eines solchen Stufenplans dar (3).