Dapagliflozin

*Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Aus Sicht der AkdÄ ist der Zusatznutzen von Dapagliflozin zur Behandlung von Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) in Ergänzung zu Insulin bei Patienten mit einem BMI ≥ 27 kg/m2, wenn Insulin allein den Blutzucker trotz optimaler Insulintherapie nicht ausreichend kontrolliert, nicht belegt.

In der zulassungskonformen Population (gepoolte Analyse beider DEPICT-Studien) wurde eine Reduktion des HbA1c-Wertes von im Mittel 0,33 % erreicht, zu Woche 52 zeigte sich bei 41,7 % der Patienten im Dapagliflozin-Arm (vs. 21,7 % unter Placebo) eine HbA1c-Reduktion ≥ 0,5 % ohne schwere Hypoglykämien. Aus Sicht der AkdÄ ist zumindest die Annahme berechtigt, dass mit einem solchen Effekt auf den HbA1c-Wert langfristig die Inzidenz mikrovaskulärer Folgekomplikationen günstig beeinflusst werden kann.

Dem gegenüber steht auf der Schadenseite eine signifikant erhöhte Inzidenz von Genitalinfektionen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die einen größeren Schaden begründen. Die AkdÄ stimmt grundsätzlich der Klassifizierung dieser Endpunkte als nicht schwerwiegend/nicht schwer zu, weist aber auf die Gefahr der seltenen Nebenwirkung nekrotisierende Fasziitis (Fournier Gangrän) hin, die sich unter der Anwendung von SGLT2-Inhibitoren entwickeln kann. Diabetische Ketoazidosen (DKA) traten unter Dapagliflozin in den relevanten Teilpopulationen der DEPICT-Studien zwar numerisch aber nicht statistisch signifikant häufiger als unter Placebo auf. Aus Sicht der AkdÄ ist das Risiko für DKA als patientenrelevantes Schadensrisiko einzustufen, das aber v. a. hinsichtlich einer Übertragung der Erkenntnisse für die breite Versorgung unterschätzt scheint: Es wurden nur Patienten mit hohem BMI untersucht; Patienten mit häufigen Hypoglykämien sowie T1DM-Patienten mit Symptomen einer schlechten Symptomenkontrolle wurden ausgeschlossen. Hier darf nicht unberücksichtigt bleiben, dass die Mortalität der DKA je nach Literatur zwischen < 1 % und 5 % beträgt. Zudem erschweren weitere Datenmängel wie die fehlenden Angaben zu den symptomatischen, bestätigten Hypoglykämien (Plasmaglukose ≤ 54 mg/dl) die abschließende Beurteilung des Schadens.
*Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Die AkdÄ schließt sich der Bewertung des IQWiG an und sieht für Dapagliflozin in der Indikation Diabetes mellitus Typ 2 weiterhin keinen Zusatznutzen.

In der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studie DECLARE-TIMI 58 liegt für keinen der patientenrelevanten Endpunkte ein Zusatznutzen für Dapagliflozin + Standardtherapie im Vergleich zu Placebo + Standardtherapie vor.
*Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Die AkdÄ sieht einen Zusatznutzen von Dapagliflozin bei Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 40 %), die unter einer optimierten Basistherapie der Herzinsuffizienz und der Komorbiditäten weiterhin symptomatisch sind. Die optimierte Basistherapie der Herzinsuffizienz beinhaltet mindestens eine Kombination aus ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker mit Betablockern und Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA) sowie eine suffiziente Therapie mit Diuretika. Das Ausmaß des Zusatznutzens von Dapagliflozin wird von der AkdÄ für Patienten im NYHA-Stadium II als beträchtlich, für Patienten im NYHA-Stadium III/IV als gering beurteilt. Aufgrund von Unsicherheiten bezüglich der Umsetzung der Basistherapie besteht aus Sicht der AkdÄ für beide Patientengruppen lediglich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.

Das IQWiG sieht für Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Dapagliflozin plus optimierte Standardtherapie gegenüber der optimierten Standardtherapie. Diese Einschätzung begründet das IQWiG mit der unvollständigen Erfassung unerwünschter Ereignisse in der Studie DAPA-HF sowie den unzureichenden Angaben zu Therapieanpassungen. Insbesondere sei unklar, welchen Einfluss die geringe Anwendung von Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren auf die gezeigten Effekte habe.

Die AkdÄ bewertet den Zusatznutzen von Dapagliflozin gegenüber einer optimierten Basistherapie der Herzinsuffizienz und berücksichtigt bei der Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens die signifikante Effektmodifikation der Mortalität durch den Schweregrad der Herzinsuffizienz nach NYHA-Klasse. Das Ausmaß des Zusatznutzens von Dapagliflozin bei Patienten mit NYHA-Klasse II wird als beträchtlich beurteilt, da bei diesen Patienten unter Dapagliflozin die Gesamtmortalität signifikant um 4,2 % reduziert war. Bei Patienten mit NYHA-Klasse III/IV wurde die Mortalität hingegen nicht signifikant beeinflusst, vielmehr zeigte sich ein numerisch gegenläufiger Effekt. Eine signifikante Wirkung auf patientenrelevante Endpunkte bestand bei Patienten im NYHA-Stadium III/IV lediglich bezüglich der Hospitalisierungsrate. Die AkdÄ schätzt deshalb das Ausmaß des Zusatznutzens von Dapagliflozin bei Patienten mit NYHA-Klasse III/IV nur als gering ein.

Aus Sicht der AkdÄ kann lediglich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen vorliegen, da die Aussagesicherheit der Studie DAPA-HF eingeschränkt ist durch Unsicherheiten bezüglich der Umsetzung der Basistherapie der Herzinsuffizienz: Knapp 30 % der Patienten erhielten keinen MRA, davon ca. die Hälfte der Patienten aus unklaren Gründen. Außerdem liegen keine Angaben zu den Dosierungen und der Modifikation der Basistherapie vor.
*Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Die AkdÄ sieht einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Dapagliflozin bei Patientinnen und Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %.

Aus Sicht der AkdÄ ist die Aussagesicherheit der Studie DELIVER eingeschränkt durch eine hohe Selektion der Studienteilnehmer und die teilweise inadäquate Umsetzung der Begleittherapie. Die gezeigte Reduktion von Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen erscheint klinisch von eher geringer Relevanz, da keine signifikante Abnahme von Hospitalisierungen jeglicher Ursache bestand. Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität wurden durch Dapagliflozin nicht beeinflusst. Nach Einschätzung der AkdÄ lässt sich aus den Studiendaten deshalb allenfalls ein geringer Zusatznutzen ableiten.
*Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.